红斑型天疱疮和巴西落叶型天疱疮分别代表落叶型天疱疮

 疾病简介

寻常型天疱疮和落叶型天疱疮是早先被描述的天疱疮的经典类型。所有寻常型天疱疮患者均存在黏膜糜烂，半数以上患者还存在皮肤水疱及糜烂。寻常型天疱疮的水疱发生于表皮的深层，恰在基底细胞层上。落叶型天疱疮患者仅有皮肤受累而无黏膜受累，表皮的裂隙发生在表皮的浅层，大多在颗粒层。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种变异型，红斑型天疱疮和巴西落叶型天疱疮分别代表落叶型天疱疮的局限型和地方型。

近期，副肿瘤性天疱疮被认为是一种有别于经典天疱疮的疾病^[2]。副肿瘤性天疱疮患者存在已知的或潜在的肿瘤，通常为淋巴组织的肿瘤。疼痛、严重的口腔及结膜糜烂是此病的主要特点。^[3]

IgA天疱疮以抗角质形成细胞表面的抗体为IgA（而非IgG）为特点，分为两种主要的亚型：

1.表皮内嗜中性皮病（intraepidermal neutrophilic IgA dermatosis ,IEN）型，伴有表皮全层脓疱形成

2.角层下脓疱性皮病（subcorneal pustular dermatosis ,SPD）型，大多伴有表皮上部脓疱形成

表1 天疱疮的分类

天疱疮的现代历史开始于1964年Beutner和Jordon发现了寻常型天疱疮患者的血清中存在直接作用于角质形成

  天疱疮患者血清的间接免疫荧光

细胞表面的循环抗体^[4]（图1）。接下来发现患者皮肤的角质形成细胞表面存在在体IgG的沉积。这些发现为我们理解天疱疮是一种组织特异的皮肤黏膜自身免疫性疾病奠定了基础。在19世纪70年代后期和19世纪80年代早期，发现天疱疮抗体是具致病性的，例如，它们可以在皮肤器官培养系统引起水疱的形成^[5]，以及将患者的IgG被动转运至新生小鼠时引起水疱的形成^[6]。在19世纪80年代中后期，天疱疮的靶抗原通过免疫化学技术，例如免疫沉淀和免疫印迹^[7]，而确定。在19世纪90年代早期，随着天疱疮抗原的cDNA被分离出来，阐明了天疱疮是一种抗钙粘素的自身免疫性疾病^[8]

图1 以正常人上皮为底物的天疱疮患者血清的间接免疫荧光

天疱疮的标志是找到直接抗角质形成细胞表面的IgG抗体。A 仅存在抗Dsg3抗体的寻常型天疱疮患者的血清，使表皮下部的细胞表面染色。B 同时存在抗Dsg3抗体和抗Dsg1抗体的寻常型天疱疮患者的血清，使表皮全层的细胞表面染色。C 仅存在抗Dsg1抗体的落叶型天疱疮患者的血清，使表皮全层的细胞表面染色，但是在表皮浅层染色更加强烈。

直接和间接免疫荧光（immunofluorescent，IF）的染色模式在副肿瘤性天疱疮和经典型天疱疮是不同的。在病损周围的皮肤，直接IF表现为IgG和补体3（C3）在表皮细胞表面的沉积，有时可见在沿基底膜带的沉积。在经典型天疱疮中，间接IF检测的抗体仅与复层鳞状上皮结合，而副肿瘤性天疱疮的抗体还可以与单层或移行上皮反应，如泌尿膀胱上皮（如鼠膀胱上皮）。后者可以做为鉴别副肿瘤性天疱疮和经典型天疱疮的手段。

免疫电子显微镜将寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的抗原都定位于桥粒，桥粒是复层鳞状上皮细胞间最主要的粘附连接结构。应用来自培养的角质形成细胞或表皮的提取物行免疫沉淀或免疫印迹，分析天疱疮抗原的免疫化学特征，证实了寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的抗原分别是130kDa和160kDa的跨膜糖蛋白（表2）。应用抗桥粒芯蛋白1的单克隆和多克隆抗体进行比较免疫化学研究，落叶型天疱疮患者血清所识别的160kDa的蛋白随后被证实与桥粒芯蛋白1是相同的。桥斑珠蛋白是85kDa大小的斑蛋白，与130kDa和160kDa的天疱疮抗原是免疫沉淀的共同产物，说明桥斑珠蛋白与寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的抗原共同形成分子复合物。

表2 天疱疮的靶抗原 BPAG1，大疱性类天疱疮抗原1；IEN，表皮内嗜中性皮病；SPD，角层下脓疱性皮病

对编码桥粒芯蛋白1和寻常型天疱疮抗原的cDNA进行分子克隆，证明这两个分子都属于钙粘素超基因家族的成员。因此，发现天疱疮是一种抗钙粘素的自身免疫性疾病。寻常型天疱疮抗原被命名为桥粒芯蛋白3（desmoglein 3,Dsg3）。天疱疮基本的病理生理过程是抗体抑制了桥粒芯蛋白的粘附功能，导致角质形成细胞间的粘附丧失，最后造成水疱的形成。

桥斑珠蛋白、plakophilin和β-连环蛋白是犰狳家族细胞核和连接蛋白的成员，它们不仅是简单的锚定分子，而且是细胞粘连和增殖的动力调节器。桥斑蛋白是一种哑铃形结构的分子，由3个区域组成：中央为α螺旋棒状区，两侧为羧基和氨基的球状区，它们分别与中间丝和犰狳家族成员相互作用。桥斑蛋白有两个蛋白产物，来源于同一基因的不同拼接mRNA：桥斑蛋白Ⅰ（250kDa）和Ⅱ（210kDa）（见表2）。桥斑蛋白，斑蛋白家族的一员，对于细胞骨架与桥粒上微丝的附着位点之间的锚定起到重要作用。中间丝相关的斑蛋白家族包括大疱性类天疱疮抗原1（230kDa），网蛋白（500kDa），包斑蛋白（210kDa）和周斑蛋白（190kDa），它们在副肿瘤性天疱疮中被IgG抗体所识别。

强有力的证据证明抗桥粒芯蛋白1和3的IgG抗体是有致病性的，在诱发天疱疮水疱的形成上起到了重要的作用。基本上所有天疱疮患者具有抗Dsg1和/或抗Dsg3的IgG抗体，存在这两种抗体中的一种还是两种，取决于天疱疮的亚型。如果将寻常型天疱疮、落叶型天疱疮或副肿瘤性天疱疮患者血清中抗桥粒芯蛋白的IgG抗体（通过利用重组桥粒芯蛋白的免疫吸附法）移除后，血清就不再具备诱发水疱形成的致病性了。而且，天疱疮患者的抗桥粒芯蛋白抗体经过重组桥粒芯蛋白的亲和纯化后，注射到新生小鼠可引起其水疱形成。部分天疱疮血清可以与Dsg4发生反应，是因为一部分抗Dsg1IgG抗体可以与其发生交叉反应，尽管Dsg4/Dsg1交叉反应性IgG没有致病性效应。天疱疮患者中也可以检测出胆碱能受体或膜联蛋白样分子的IgG抗体，但是它们在天疱疮中致病性的情况仍需进一步研究。

自1980年代开始，对天疱疮水疱形成的病理生理机制的研究取得了重要的进展，但相比之下，我们仍然不知道天疱疮患者开始产生致病性自身抗体的原因。

天疱疮自身抗体由IgG的不同亚型组成，它们可能在亚型转换后产生，而且具有高度的抗原亲和力，这可能是经过抗体亲和成熟过程的结果。而且，天疱疮患者血清识别桥粒芯蛋白上多种独特的抗原表位，自身抗体的出现与特异的HLAⅡ类等位基因有关，在高加索人中包括DRB1*0402，DRB1*1401和DQB1*0302，在日本人中包括DRB1*14和DQB1*0503。所有的这些特征均提示，天疱疮中自身抗的产生是T细胞依赖的。近期，发现寻常型天疱疮患者和正常人的外周血中存在Dsg3反应性T细胞。Dsg3的特定肽链，可能匹配入DRB1*0402的兜袋，从而激发天疱疮患者的T细胞。对这些参与抗体产生的T细胞进行进一步研究，是阐明自身抗体产生的免疫机制的重要一步。

其他的一些允许对T和B细胞进行研究的进展是，寻常型天疱疮疾病活动小鼠模型的建立，此模型应用自身抗原基因敲除的小鼠，这些小鼠不能获得对被敲除基因相应基因产物的自身耐受。当Dsg3基因敲除小鼠的淋巴细胞，被过继转移到表达Dsg3的小鼠体内后，受体小鼠会不断产生抗Dsg3的抗体，并且出现寻常型天疱疮的表现。这个模型不仅对抗体产生的细胞和分子机制的研究具有意义，而且对新型治疗手段的建立具有意义。

寻常型天疱疮

基本上所有寻常型天疱疮患者都出现口腔黏膜的疼痛性糜烂。大于半数的患者还出现松弛性水疱和广泛的皮肤糜烂。因此，对于有些寻常型天疱疮患者来说，口腔损害是唯一的临床表现。

寻常型天疱疮(3张)

黏膜的损害通常表现为疼痛性的糜烂（图2A）。完整的水疱罕见，很可能因为它们比较容易破裂。尽管口腔内任何部位都可能见到散在或广泛的糜烂，但是最常见的部位是颊黏膜和腭黏膜。溃疡大小不一，形状不规则，边界不清，当溃疡范围广泛或疼痛时，患者可能会减少食物和液体的食入。与存在皮肤损害的患者相比，仅有口腔受累的患者的诊断可能会被延误。

皮损可能向外扩至唇红，可形成厚的皲裂性血痂。若累及咽喉可产生声音嘶哑和吞咽困难。食道也可被累及，有报道出现整个食道内层呈管状的剥脱。结膜、鼻黏膜、阴道、阴茎、肛门和阴唇都可以出现皮损。当阴道损害出现时，阴道的细胞学检查可能会被误认为恶性。

基本的寻常型天疱疮的皮肤损害为松弛的、薄壁、易破的水疱（图2B）。可出现在皮肤的任何部位，既可发生在正常的皮肤上，也可发生在红斑基础上。水疱内液体开始为清亮，但可能变为血性、浊性，甚至浆液脓性。水疱易破裂，迅速破溃后形成疼痛性糜烂，伴浆液和血性渗出。这些糜烂常面积较大，可泛发。糜烂常迅速部分出现结痂，愈合倾向很小或没有。糜烂愈合后常遗留有色素沉着斑，无瘢痕形成。

急性天疱疮患者，因表皮内缺乏粘着能力，表皮上层在轻微压力或摩擦下可以发生侧向移动（尼氏征）。皮肤粘着能力丧失还可以表现为“水疱铺展现象”——在完整的水疱上给与轻微压力，疱内液体从受压部位扩展到周围的皮肤下（Asboe-Hansen征，也被称为“间接尼氏”征或“尼氏Ⅱ”征）。未实施适当的治疗时，寻常型天疱疮是可以致死的，因为皮肤大面积受累，使表皮屏障功能缺失，导致体液流失和继发细菌感染（图2C）。

图2寻常型天疱疮

A基本上所有患者都出现疼痛性口腔黏膜糜烂。B 松弛性水疱、糜烂、结痂和红斑。C在一个严重的病例中，患者背部大面积受累，导致体液流失和继发细菌感染。C，Hamamatsu大学医学院皮肤科惠赠。

增殖型天疱疮

增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种罕见的增殖型，并被认为是一种对寻常型天疱疮免疫损伤的皮肤反应形式。

增殖型天疱疮的特点是松弛性水疱，变为糜烂，随之形成真菌样增殖或乳头瘤样增生，特别是在间擦部位、头皮或面部。早期损害为脓疱而非水疱，但迅速进展为增殖性斑块。舌头可能表现为脑回样改变。包括两种亚型：严重的Neumann型和轻微的Hallopeau型。寻常型天疱疮的皮损偶尔也可以见到增殖性反应，这些患者有治疗抵抗，以及某一部位皮损长时间持续存在的倾向。

落叶型天疱疮患者发生鳞屑性、结痂性皮肤糜烂，通常在红斑基础上出现，即使是泛发的病例，也没有明显的黏膜受累。

本病的发生通常是隐约难辨的，为一些散在的结痂性皮损，这些皮损是暂时的，而且经常被误诊为脓疱疮。皮损常边界清晰、分布在脂溢性区域，如容易发生在面部、头皮和躯干上部。由于水疱非常表浅和易破，通常只见到结痂和鳞屑。疾病可能很多年局限在局部，或者可能迅速进展，在一些泛发性病例中可以出现红皮病性剥脱性皮炎。尼氏征阳性。与寻常型天疱疮存在广泛黏膜皮损不同，此病黏膜受累极其罕见。总体上说，落叶型天疱疮患者病情不是非常凶险。患者皮损有烧灼感或疼痛感。

红斑型天疱疮

红斑型天疱疮是落叶型天疱疮的一种局限型。

  红斑型天疱疮

在面颊部（图3）及其它“脂溢性”部位出现落叶型天疱疮典型的鳞屑性、结痂性皮损。在一开始，“红斑型天疱疮”一词用来描述同时具有红斑狼疮和天疱疮的免疫学特点的患者，如在体IgG和C3在角质形成细胞表面和基底膜带的沉积，与循环抗核抗体同时存在。但是，实际仅有少数患者被报道同时患有两种疾病。

疱疹样天疱疮

大多数疱疹样天疱疮患者具有落叶型天疱疮的临床变异，其余的可能具有寻常型天疱疮的临床变异。本病特征为荨麻疹性红斑和疱疹样排列的水疱；病理上，表现为嗜酸性海绵水肿和角层下脓疱，伴轻微或不伴棘层松解；IgG抗体直接作用于角质形成细胞表面。大多数病例的靶抗原为Dsg1，其余的为Dsg3。一些疱疹样天疱疮患者在疾病过程中将出现落叶型或寻常型天疱疮的特点，一些患者将演变成落叶型或寻常型天疱疮。推测疱疹样天疱疮患者的IgG抗体，其诱发水疱形成的致病能力可能比经典类型天疱疮中的弱。

药物诱发性天疱疮

有散发的病例报告应用药物诱发的天疱疮，特别是青霉胺和卡托普利。接受青霉胺治疗的患者，发生落叶型天疱疮较寻常型天疱疮更常见，比例大约是4:1。尽管大多数药物诱发性天疱疮患者具有作用于与散发性天疱疮相同分子的自身抗体，但是有证据证明一些药物可以不通过抗体而诱发棘层松解。青霉胺和卡托普利都含有巯基，推测巯基与Dsg1和Dsg3发生作用。上述作用可能改变桥粒芯蛋白的抗原性，这可能导致抗体产生；或者直接影响桥粒芯蛋白的粘附功能。大多数，但不是全部的本病患者在停药后可以出现病情缓解。

副瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮与潜在的肿瘤有关，包括恶性和良性肿瘤。最常见的相关肿瘤是非霍奇金淋巴瘤（40%），

  副瘤性天疱疮

慢性淋巴细胞性白血病（30%），Castleman’s病（10%），恶性和良性胸腺瘤（6%），肉瘤（6%）和Waldenstrom's巨球蛋白血症（6%）。非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病共同占整体的2/3。Castleman’s病，一种非常罕见的淋巴增生性疾病，是成人中第三最常见的相关肿瘤，是儿童和青年中第一最常见的相关肿瘤；Castleman’s病在副肿瘤性天疱疮的发生率与其大体的发病率惊人地不成比例。值得注意的是，缺乏像乳房或结肠腺癌和鳞状细胞癌等常见的肿瘤。

副肿瘤性天疱疮最恒定不变的临床特点是难治性的口腔炎。严重的口腔炎经常是最先出现的表现，也是在治疗后持续存在的，而且对治疗特别抵抗的表现。这种口腔炎包括糜烂和溃疡，累及所有的口咽部表面，特征性地延续到唇红（图4）。大部分患者具有严重的假膜性结膜炎，可以发展为结膜穹窿的瘢痕和闭塞。也可见到食道、鼻咽、阴道、阴唇和阴茎黏膜的损害。

皮肤表现具多形性特点，可以表现为红色斑疹、类似寻常型天疱疮的糜烂和松弛性水疱、类似大疱性类天疱疮的紧张性水疱、多形性红斑样损害和苔藓样损害。经常以掌跖部位出现水疱和多形红斑样损害，做为区分副肿瘤性天疱疮和寻常型天疱疮的方法，发生在后者掌跖部位的皮损少见。在疾病的慢性期，苔藓样的皮损可比水疱更显著。一些副肿瘤性天疱疮患者出现闭塞性支气管炎，可以导致呼吸衰竭而死亡，但此病理生理机制仍不清。需要注意的是，在闭塞性支气管炎的早期，胸部X线或CT扫描可以是正常的，但是肺功能检查可以出现不能被支气管扩张剂改善的小气道的阻塞。

IgA天疱疮

IgA天疱疮代表一种具有新特征的自身免疫性表皮内水疱性疾病的亚型，表现为水疱脓疱性皮疹、皮肤中性粒细胞浸润、以及具有在体结合的和循环的抗角质形成细胞表面的IgA抗体，而无IgG抗体。IgA天疱疮通常发生在中年或年老的人群。分为两种不同的亚型：角层下脓疱性皮病（SPD）型和表皮内嗜中性皮病（IEN）型。两种亚型的IgA天疱疮都表现为松弛性水疱或脓疱，可发在红斑或正常皮肤上。两种亚型中，脓疱有融合形成环形或漩涡状的趋势，皮损中央有结痂，但脓疱形成向日葵样构型是IEN型的特征性表现。最常受累的部位为腋下和腹股沟，但躯干和四肢近端也可受累。黏膜受累罕见，瘙痒通常是一个显著的特征。由于SPD型IgA天疱疮在临床上和病理上均与经典型角层下脓疱性皮病（Sneddon-Wilkinson病）很难区别，免疫学检查对于区分这两种疾病非常重要。

在所有的病例中都存在表皮角质形成细胞表面的IgA沉积，并可通过直接IF检测到，许多患者存在可检测的循环IgA抗体，并可通过间接IF见到。在SPD型，IgA抗体与表皮上层的细胞表面发生作用，而在IEN型，IgA抗体贯穿表皮全层。IgA抗体的亚型都为IgA1。SPD型中的IgA抗体，当被表达于COS7细胞时，识别桥粘素1，而IEN型的免疫靶位仍未确定。一小部分IgA天疱疮患者，IgA抗体直接作用于Dsg1或Dsg3，使得IgA天疱疮的免疫靶位更具异质性。IgA抗体确切的病理性作用，包括脓疱的形成等，仍需进一步阐明。

寻常型天疱疮

此类型天疱疮的特征性病理特点是，由于角质形成细胞间粘附的丧失（棘层松解），造成表皮内水疱的形成，不伴角质形成细胞坏死（图5A）。棘层松解通常恰发生在基底细胞层上（基底层上棘层松解），表皮内分离可以偶尔发生在棘细胞层的更高位置（图5B）。在疱内经常可见少量圆形的（棘层松解性）角质形成细胞，和簇集的上皮细胞。尽管基底细胞丧失了与相邻细胞依赖桥粒的侧向连接，但它们依然通过半桥粒与基底膜保持着连接，因此呈现出一种“墓碑样排列”的外观。

寻常型天疱疮的病理学表现(2张)

棘层松解过程可以累及毛囊。真皮乳头通常保持正常的轮廓，真皮乳头常突入水疱腔内。水疱腔可含少量炎症细胞，主要为嗜酸性粒细胞，真皮可有血管周围中等量的单个核细胞浸润，伴明显的嗜酸性粒细胞。在罕见的病例中，早期的病理改变为嗜酸性海绵水肿，嗜酸性粒细胞侵入海绵水肿的表皮，伴极少或不伴棘层松解。

天疱疮的水疱易破，因此在早期的皮损行活检对于正确诊断是至关重要的。仅存在口腔损害的患者，活检应在糜烂的活动性边缘上取，因为完整的水疱罕见（见图5B）。细胞学检查（Tzanck涂片） 用于快速检查水疱腔内棘层松解性表皮细胞。 但是，这种临床检查方法紧紧是初步的诊断工具，不应代替病理学检查，因为棘层松解性角质形成细胞可以作为一种继发性棘层松解的结果，偶尔见于多种非棘层松解性水疱大疱性或脓疱性疾病中。

增殖型天疱疮可见基底层上棘层松解，还可见明显的乳头瘤样增生和棘层肥厚。特征性的表现为密集的炎症细胞浸润，包括大量嗜酸性粒细胞，还经常可见表皮内微脓肿。

落叶型天疱疮、红斑型天疱疮、巴西落叶型天疱疮的病理学改变各不相同。

  落叶型天疱疮的病理学表现

落叶型天疱疮的早期水疱，棘层松解发生在表皮浅层，位于颗粒层内或附近（图6）。由于水疱浅表和易破，通常很难取到完整的水疱来进行病理学检查。所以，有时很难检测到棘层松解，但常可见少量棘层松解性角质形成细胞附着于疱顶或疱底。尽管表皮深部常保持完好，但可发生继发性裂隙，导致表皮中层分离，但极少致局部基底细胞层上分离。 这些浅表的水疱与葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征或脓疱疮的水疱在病理上不易区分，因为Dsg1都是这些疾病的靶位。有时疱内有大量的急性炎症细胞，特别是嗜中性粒细胞。在落叶型天疱疮非常早期的皮损内还可以见到嗜酸性粒细胞性海绵水肿。真皮有中等量的炎症细胞，其中嗜酸性粒细胞最常见。

副瘤性天疱疮

副肿瘤型天疱疮皮肤损害的病理表现非常多样，反映了其临床的多形性。

  副肿瘤性天疱疮的病理学表现

皮损表现为寻常型天疱疮样、多形红斑样和扁平苔藓样病理特点的独特结合，有时同时存在于同一标本中（图7）。完整的皮肤水疱表现为基底层上棘层松解和个别坏死的角质形成细胞，伴表皮内淋巴细胞。且可见基底细胞液化变性或真皮浅层密集的带状淋巴细胞浸润。严重溃疡性口腔炎的活检标本通常仅出现非特异性炎症表现，但是皮损周围的口腔上皮表现为基底层上棘层松解。

IgA天疱疮

IgA天疱疮的病理特点是表皮内脓疱或水疱形成。脓疱内主要为中性粒细胞。棘层松解不常见。IgA天疱疮依据表皮内脓疱发生的水平被分为两个亚型；在SPD型，脓疱位于角质层下方的表皮上部，而在IEN型，发生累及表皮下部或全层的基底层上的脓疱。

证明IgG（或IgA天疱疮中的IgA）抗体直接作用于角质形成细胞表面，是诊断天疱疮的金标准。通过对这些抗体的检测，来区分天疱疮和其它水疱大疱性或脓疱性疾病。证明天疱疮自身抗体的方法包括直接IF、间接IF、免疫沉淀、免疫印迹和酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay ,ELISA）。

直接IF检测患者的皮肤或黏膜，为了证明沉积在角质形成细胞表面在体结合的IgG抗体。其标本应当从皮损周围的正常皮肤或黏膜处取得。直接IF是所有类型天疱疮最可靠和敏感的诊断方法。但是，细胞表面非特异性染色偶尔会出现在其他皮肤病中，如海绵水肿性皮炎、烧伤、中毒性表皮坏死松解、系统性红斑狼疮和扁平苔藓，或抗体直接抗血液A和B组的患者。如果直接IF结果为阴性，天疱疮的诊断应当受到严重的质疑。将近100%的活动期寻常型天疱疮、落叶型天疱疮和副肿瘤性天疱疮患者存在IgG的沉积。不存在IgM的沉积，但有时还可见到IgA的沉积。补体（C3）的沉积不是必需的，可能因为IgG的主要亚型为IgG4，而IgG4并不与补体结合。IgA天疱疮中，可以检测到角质形成细胞表面存在IgA的沉积（而非IgG的沉积）。

间接IF检测患者的血清，为了证明循环中存在直接作用于上皮细胞表面的IgG抗体（见图1）。作为间接IF染色的底物，猴食道用于检测寻常型天疱疮（抗Dsg3抗体）时更敏感，正常人皮肤或豚鼠食道用于检测落叶型天疱疮（抗Dsg1抗体）时更好。大鼠膀胱用于检测副肿瘤性天疱疮（抗斑蛋白抗体）。除了少数疾病早期局限性或处于疾病缓解期的患者外，大多数天疱疮患者存在抗上皮细胞表面的循环IgG抗体，并可通过间接IF检测到。尽管寻常型和落叶型天疱疮涉及的抗原不同，但是直接或间接IF得到的染色模式是相似的，这就使得两种疾病在血清学上很难区分（比较图1B和C）。免疫沉淀、免疫印迹和ELISA可以用于证明这些抗体靶向作用的分子。

免疫沉淀和免疫印迹是通过电泳分离出特定分子量的蛋白条带来检测靶抗原的。免疫印迹需要将蛋白底物变性，但免疫沉淀不需要。所以，当检测与三维结构依赖性抗原表位（空间结构性抗原表位）作用的抗体时，免疫沉淀比免疫印迹更好，而免疫印迹所检测的抗体，其作用的抗原表位是即使经过变性仍能保留下来的（线性抗原表位）。但是免疫印迹更容易操作，因为免疫沉淀需要放射性同位素标记蛋白底物。

近期的一个新项目是将抗原特异性的ELISA用于天疱疮的诊断^[9-10]。将患者的血清放在经重组Dsg1或Dsg3蛋白包被的板子上进行ELISA检测。这样就可以检测出直接抗Dsg1或抗Dsg3的特异性抗体。检测者可以通过此方法在血清学上鉴别寻常型和落叶型天疱疮这两个亚型。如果血清抗Dsg1结果阳性而抗Dsg3为阴性，则提示落叶型天疱疮的诊断。如果抗Dsg1为阴性而抗Dsg3为阳性，则提示黏膜主导型寻常型天疱疮的诊断。如果抗Dsg1和抗Dsg3都为阳性，则提示黏膜皮肤型寻常型天疱疮的诊断）。而且ELISA的评分出现与疾病活动程度平行波动，并有利于监测病情的活动、制定皮质类固醇减量的计划、在临床表现出现前预测疾病的反复和复发。

寻常型天疱疮

在系统性皮质类固醇出现前，寻常型天疱疮通常是一种致死性疾病；由于患者皮肤大面积受累，丧失了表皮的屏障功能，导致体液流失或继发细菌感染，大多数患者在发病后5年内死亡。落叶型天疱疮，除了偶然的急性泛发性病例外，预后较好。由于天疱疮的发病是由病理性抗体引起，所以治疗不仅为了抑制局部的炎症，而且还为了减少抗体的产生而设计。系统性皮质类固醇和免疫抑制剂的出现大大提高了天疱疮的预后；但是其发病率和死亡率仍然很显著，因为继发于治疗的合并症有时导致患者死亡。系统性应用皮质类固醇是治疗天疱疮的主要手段，免疫抑制剂通常利用其非皮质类固醇效应，从而减少皮质类固醇的副作用。治疗的目标是用尽可能最低的皮质类固醇的剂量来控制病情。

系统性皮质类固醇治疗，通常以口服泼尼松为标准的治疗方法。泼尼松的剂量为1.0mg/(kg·d)（通常60mg/d）是典型的起始量。疗效通过临床表现来评价，如每天新发水疱的数量和新皮疹愈合的速度，随后将泼尼松逐渐减量。一旦出现临床缓解，通过间接IF或ELISA检测循环抗体滴度的改变有助于指导泼尼松的用量。如果用药3-7天后没有出现作用，可以实施以下其他方法。甲基强的松龙1g/d的静脉冲击治疗（过程大于2-3小时，连续监测心脏情况），连续应用3-5天，是一种可供严重病例选择的方法。

总体来说，免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环孢素，当与皮质类固醇联合应用时，可能使疾病获得早期控制，并使临床缓解的几率增高。硫唑嘌呤的应用剂量为2-4 mg/(kg·d)（通常100-300mg/d），主要的副作用是恶心和剂量依赖性的骨髓抑制。环磷酰胺应用剂量为1-3 mg/(kg·d)（通常50-200mg/d），主要的副作用是出血性膀胱炎、不孕不育和白细胞减少。当联合治疗使疾病获得完全缓解后，继续维持免疫抑制剂的剂量，同时缓慢递减泼尼松的用量；当剂量减为5-10mg/d时，可以尝试小心递减免疫抑制剂的剂量。年轻患者应该注意，这些药物可能增加发生恶性肿瘤风险。一些患者，特别是疾病局限的老年患者或有应用皮质类固醇禁忌症的患者，可以单独应用免疫抑制剂。

吗替麦考酚酯做为一种近期出现的安全、有效的免疫抑制剂，与皮质类固醇联合应用治疗寻常型天疱疮。其应用剂量为2-3g/d，拥有和硫唑嘌呤相似的作用，但骨髓抑制较其轻微，而胃肠道毒性较其严重。环孢素（5 mg/(kg·d)）也可应用于部分寻常型天疱疮患者。金制剂现在极少应用，因为其风险：益处比不如其他药物。

血浆置换有助于迅速减少循环抗体的滴度，应考虑用于皮质类固醇联合免疫抑制剂治疗无反应的严重天疱疮患者。为了避免血浆置换后抗体产生的反跳性增加，可应用皮质类固醇和环磷酰胺来进行免疫抑制。

大剂量IVIg是治疗顽固性患者的另一选择。IVIg是一种由混合血浆制备的血液制品，当大剂量应用时具有免疫调节作用，但确切的机制仍需进一步阐明。利妥昔单抗，一种抗CD20的单克隆抗体，靶向作用于B细胞，可能对应用标准免疫抑制疗法无效的顽固性患者非常有效。

落叶型天疱疮

急性和泛发性落叶型天疱疮，总体上治疗与寻常型天疱疮相似。一些患者皮损可能常年局限，其并不需要系统应用皮质类固醇，局部外用强效皮质类固醇可能足够控制病情。病理上嗜中性粒细胞明显时也可以应用氨苯砜。

副肿瘤性天疱疮

伴随良性肿瘤的患者，如胸腺瘤或局限性Castleman’s病，应该进行肿瘤切除手术。 大多数患者将获得大部分好转或全愈。但是，在良性肿瘤切除后可能需要6-18个月的时间才能见到病损的完全消退。对于伴随恶性肿瘤的患者，无一致的标准、有效的治疗方法。实施肿瘤特异性化疗可能使肿瘤完全消退，并使皮肤损害缓慢消退。皮肤损害对治疗的反应远比口腔损害要迅速，后者往往对大多数治疗出现抵抗。总的来说，由于对治疗抵抗的特性，副肿瘤性天疱疮的预后差。

IgA天疱疮

大多数IgA天疱疮患者都可以用氨苯砜来治疗。常在用药24-48小时内出现临床效果。如果氨苯砜的耐受性不是很好，可选择磺胺吡啶或依曲替酯。偶尔这些药物均无效，则可以考虑应用低到中等剂量的泼尼松，以及光化学疗法（PUVA）或秋水仙碱。